乾隆三十四年（1769）承袭了高祖尼牙哈纳的三等轻车都尉世职。乾隆三十七年授三等侍卫，旋补黏杆处侍卫。
    乾隆四十年（1775）闰十月迁乾清门侍卫；
    乾隆四十年（1775）十一月，乾隆擢和珅为御前侍卫，并授他为满洲正蓝旗副都统；
    乾隆四十一年（1776）正月，乾隆授和珅户部右侍郎；
    乾隆四十一年（1776）三月，乾隆命和珅在军机处上行走；
    乾隆四十一年（1776）四月，乾隆授和珅内务府总管大臣，为皇帝理财；
    乾隆四十一年（1776）十一月，乾隆命其充任国史馆副总裁，赏戴一品朝冠；
    乾隆四十一年（1776）十二月，乾隆令和珅总管内务府三旗事务，并赐其享受紫禁城内骑马的待遇（一般官员要在65岁以上，经个人申请并得到批准才可享受这一待遇，而和珅此时年仅26岁）；
    乾隆四十二年（1777）乾隆命和珅兼任吏部右侍郎。
    乾隆四十三年（1778）和珅又兼步军统领，监督崇文门税务。
    乾隆四十五年（1780）衔乾隆命赴云南查办总督李侍尧贪污案，晋户部尚书兼议政大臣，同时兼御前大臣，补镶蓝旗满洲都统，授正白旗领侍卫内大臣，充《四库全书》馆正总裁，兼办理藩院尚书事务。
    乾隆四十六年（1781）赴兰州办理镇压甘肃回民苏四十三起义，被召回京师后，又兼署兵部尚书，管理户部三库事务。
    乾隆四十七年（1782）加太子太保，充经筵讲官。
    乾隆四十八年（1783）得赐双眼花翎充国史馆正总裁、文渊阁提举阁事、清字经馆总裁。
    乾隆四十九年（1784）调吏部尚书、入阁为协办大学士，管理户部如故。
    乾隆五十一年（1786）晋文华殿大学士，仍兼吏部、户部事。
    乾隆四十八年（1783）以平定甘肃回民起义之功晋一等男爵。乾隆五十三年（1787），台湾林爽文起义克平后，封三等忠襄伯。
    嘉庆三年（1798）老皇帝乾隆临终前，以“襄赞机宜”，又于擒获白莲教首领王三槐后晋他为一等忠襄公。